图1：血红蛋白与氧气的“S”型结合曲线（图片来自原文）
由于占位百分数θ-底物浓度[L]曲线恒为上凸函数，即普通的米氏方程型动力学曲线，而非“S”型曲线。为了能解释这一反常的曲线，希尔创造性地对占位百分数作了微调。需要注意的是，图线并不总近似呈直线，这也就是为什么希尔系数的定义需要特别说明θ的取值。当其与直线的偏差较大时，线性回归所得到的结果不能很好地拟合实验结果。希尔方程给出了一个有效的对“S”型曲线的定量描述方法，暗示了希尔系数nH对结合曲线的决定性作用。但是这种描述是表观的，难以和结合发生的物理化学过程联系起来（推导详见原文）。
图2：血红素四聚体示意图（图片来自原文）
2基于概率论的阿代尔方程模型
希尔方程给出了一种产生“S”型曲线的“方法”，并给出了判断“S”型曲线或协同发生的表观条件。但是，希尔方程的提出是直接从结合曲线出发的，难以从结合过程的角度分析协同发生的原因，而阿代尔方程很好地弥补了这一点。
3
基于结合作用物理化学分析的吉布斯自由能不等式模型
上面介绍的血红素的协同结合现象是一个多步骤的过程，初始的结合会诱发更多的结合。而协同现象正是与“多步骤过程”伴生的，当步骤之间不独立时就会发生协同效应。协同效应在大分子体系的结合作用中体现得最为明显，一方面因为大分子体系的结合往往是多步过程，另一方面，大分子体系的分子内相互作用复杂多样，每个步骤都容易诱发分子构象改变，从而使得各个步骤之间相互依存，不能将其处理为独立事件。由于血红素可以与一个以上的配体结合，所以血红素与氧气的结合过程显然是多步骤的，而更多的过程是隐含的“多步骤过程”。这些过程虽然不是显式的多步骤，但是分析其过程的分子变化细节会发现，其中包含了一系列分子构象的变化，每个时间点的分子结构确实地影响之后的分子构象，也受到之前的分子构象的影响。也就是说，当过程涉及复杂的分子构象变化时，往往是存在协同效应的。但是某些过程的协同效应很明显，有些过程的协同现象很微弱，通过调节（或优化）过程中的某些相互作用的强度，可以增强协同效应的效果。
协同效应的另一个突出表现是在单个小分子与具有复杂结构的大分子的契合结合上。这一效果可以从基本的物理化学原理出发进行分析。当小分子与大分子相结合时，通过形成非共价键作用释放能量，使体系的能量降低，焓变为负。同时，二者的随意热运动和自由振动受限，形成一个整体有序程度增加，故而系统的熵值降低。如果二者只有一对相互作用基团（如氢键，静电相互作用, 范德华相互作用等），其焓变较低，而熵变不变。而当二者有超过一对相互作用基团，其有利的焓变增加，而不利的熵变基本不变，总体吉布斯自由能变降低而更有利，系统表现出协同结合的特点。
生物素与链亲和素之间的相互作用是协同效应的一个十分典型的例子。生物素与链亲和素间的结合作用是自然界已知最强的非共价结合作用之一，其解离常数达到10-14mol/L。链亲和素的单体由八次反平行贝塔折叠构成桶状结构，晶体学研究表明生物素结合于其β桶内部，与链亲和素形成多对氢键以及范德华相互作用。另外，生物素的结合还稳定了链亲和素的一段无结构片段。事实上，上述的多重相互作用之间是互相协同的，计算化学的研究显示，128位天冬氨酸与生物素分子间的氢键相互作用极大地提高了生物素咪唑啉酮的极性，从而使得其他的氢键相互作用都得到了增强，且同时增强了生物素与结合口袋的范德华相互作用。正是多重相互作用的正向协同效应使得生物素-链亲和素间的相互作用极强，强过各个相互作用单独存在之和。
图3：生物素与生物素结合蛋白间的相互作用示意图（图片来自原文）
实例分析
考虑到自然界的生命与非生命体系中，为了恢复特定的平衡状态，负反馈一般是主要的调控模式以避免过程过度发展以致难以控制。而“负性协同效应”正是一种重要而有效的负反馈方式。
除了负性协同效应外，自然界也同样广泛地存在“相互作用效果与单独效果一致”的正性协同效应。与“负反馈”作用相反，在某些条件下，自然界期望将某些过程推动到极端不可逆的状态。例如，自然界需要正性协同效应作为一种手段优化、筛选受体大分子和配体小分子的相互作用。虽然酶与底物小分子需要依照“诱导契合模型”实现负性调控，但更多的情况下我们同时需要“稳定结合以传递并扩大其效应”，也就使得增强结合力的“正性协同效应”遍布于生命与非生命体系。
图4：协同效应的应用实例（图片来自原文）
结论与意义
该文从物理化学本质和生物化学内含两个方面对协同效应这一长期用于教科书与研究文献的跨学科词汇进行归纳分析。通过总结前人的一些模型研究，我们将这些理论模型或物化模型分为三类，即纯粹函数模型的希尔理论；概率论模型的阿代尔方程；和物理化学的吉布斯自由能不等式模型。进而，本文结合生物化学、生物无机化学、酶学和超分子化学等多学科的应用实例，分析了协同效应的具体应用，并提出芳香体系和晶体体系等若干现象作为一种协同效应的拓展。希望对这一现象的基础教育与交叉学科研究有助。
参考文献
以上内容改写自“浅析协同效应的理论模型与应用拓展，大学化学 2017, 32 (2), 89-97”
说明
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